Tuy là một chỉ huy quân sự có năng lực, nhưng Kamenev thừa nhận mình không thành thạo trong tình hình chính trị, điều mà ông thấy "như trong sương mù". Tháng 7 năm 1919, do "vụ" tai tiếng của Bộ chỉ huy tiền phương của Hội đồng Quân sự Cách mạng Cộng hòa, Tổng Tư lệnh Vatsetis bị phế truất cùng với các cộng sự thân cận nhất của mình. Kamenev trở thành tổng Tư lệnh mới của tất cả các lực lượng vũ trang. Chính những người Bolshevik là Sergey Gusev và Ivar Smilga, đồng chí của Kamenev ở Mặt trận phía Đông, đã ảnh hưởng đến Lenin khi đưa ra quyết định này. Kết quả là, Kamenev đã vào vị trí Tổng Tư lệnh - vị trí cao nhất mà một sĩ quan quân đội không phải là đảng viên có thể được đảm nhiệm. Pavel Pavlovich Lebedev, cựu tướng lĩnh Sa hoàng và Sĩ quan Tổng tham mưu tài năng, trở thành đồng minh thân cận nhất của Kamenev trong Nội chiến, là tổng tham mưu trưởng của ông ở cả Mặt trận phía Đông và ở Bộ Tổng tư lệnh.

Kamenev lãnh đạo cuộc chiến chống lại lực lượng của tướng Anton Denikin, sau đó tiến về Moskva. Ngay khi ông ở Mặt trận phía Đông, ông đã phác thảo một kế hoạch chiến đấu với Denikin, trong đó bao gồm các hoạt động để ngăn chặn sự liên kết của quân Denikin với quân đội của Kolchak. Vào thời điểm Kamenev được bổ nhiệm làm tổng tư lệnh, một kế hoạch như vậy đã lỗi thời, vì Kolchak đã bị đánh bại, và mối liên hệ của ông ta với quân Bạch vệ ở miền nam nước Nga dường như không thể xảy ra. Tuy nhiên, Kamenev đã thể hiện sự ngoan cố trong việc bảo vệ kế hoạch của mình, điều này tạo ra một cuộc tấn công qua khu vực Don, nơi Hồng quân bị chống cự quyết liệt nhất bởi những người Cossack có tư tưởng chống Bolshevik. Kế hoạch của Kamenev bị Trotsky phản đối, nhưng được Lenin ủng hộ, người ít hiểu biết về các vấn đề chiến lược. Kết quả là, Hồng quân đã thất bại trong cuộc tấn công vào Mặt trận phía Nam vào tháng 8 và quân Bạch vệ đã tiếp cận trên các hướng vào Moskva (đến Oryol, Mtsensk, đe dọa kho vũ khí chính của chính quyền Xô viết - Tula), uy hiếp nghiệm trong chính quyền Xô viết.

Các kế hoạch phải được thay đổi khẩn cấp và tình hình đã được điều chỉnh thông qua các hành động phối hợp của các mặt trận, do đó đã đạt được một bước ngoặt. Với tư cách là tổng tư lệnh, Kamenev lãnh đạo cuộc đấu tranh trên các mặt trận khác - chống lại tướng Yudenich gần Petrograd, chống lại người Ba Lan trong cuộc chiến Nga Xô-Ba Lan (Kamenev đã phát triển kế hoạch tấn công Ba Lan), chống lại tướng Wrangel ở miền Nam (sau này trường hợp, Kamenev đã đích thân tham gia vào kế hoạch hoạt động của Perekop-Chongarskoy). Sau khi kết thúc cuộc nội chiến quy mô lớn vào tháng 11 năm 1920, Kamenev đã lãnh đạo các hoạt động để loại bỏ thổ phỉ, các cuộc nổi dậy của nông dân, để đàn áp cuộc nổi dậy ở Karelia. Ông lãnh đạo cuộc chiến chống lại Basmachis, trong khi trực tiếp ở Turkestan. Trong quá trình đấu tranh này, Enver Pasha, người đã cố gắng chống lại những người Bolshevik dưới những khẩu hiệu của chủ nghĩa Hồi giáo Pan, đã bị loại bỏ.